大脑：脾是重要免疫器官，但我控制脾

原文作者：Flurin Cathomas, Scott J. Russo

阐明大脑如何在抵御感染的过程中控制外周器官，对于理解大脑-机体相互作用至关重要。一项小鼠研究揭开了其中一条通路，开辟了一个新的研究方向。

几个世纪以来，大脑与身体之间的相互作用激发了无数科学家和哲学家的兴趣。古希腊医生盖伦（Galen）认为脾是黑胆汁的来源，而黑胆汁分泌过量被认为会导致忧郁。现如今，研究正逐步揭示大脑和机体的相互作用如何通过复杂的方式影响从情绪到免疫功能等健康的各个方面。脾作为淋巴系统的一部分促进免疫防御，是启动免疫系统适应性免疫应答所需活动的主要枢纽器官，适应性免疫系统负责针对特异性病原体进行防御。

脾脏是大脑自上而下控制的目标[1]。张旭等人[2]在《自然》上发表的文章揭示了这种自上而下控制的一个方面，即对适应性免疫系统调控，将我们对脑-脾连接的认识提升到了一个新的高度。

脾对免疫反应的贡献主要发生在脾白髄，从身体各处汇聚于此的免疫细胞向免疫细胞T细胞呈递被称为抗原的肽段。如果T细胞结合并识别出这类抗原，表明可能存在异常细胞或者入侵者，这将激活T细胞，进而激活免疫细胞B细胞。B细胞分化形成浆细胞（图1），浆胞针对这种抗原分泌抗体，抗体再被释放到血液中抵抗感染[3]。

图1|大脑控制抗体产生。张旭等人[2]描述了脑脾之间一条促进免疫防御的环路。作者向实验动物注射了可以被免疫细胞识别的抗原（一种肽段）。将实验动物置于高台上可以激活神经元产生促肾上腺皮质激素。这些神经元位于大脑对应激进行响应的区域，被称为中央杏仁核（CeA）和下丘脑室旁核（PVN）。一条细胞环路将这些被激活的神经元与脾神经相连，驱动其释放去甲肾上腺素。当一种名为CD4⁺T细胞的T细胞受体（TCR）与抗原结合，这种免疫细胞就会被激活。当此类细胞遇到脾内释放的去甲肾上腺素（与肾上腺素受体结合），就会导致T细胞分泌乙酰胆碱[6]。乙酰胆碱与免疫细胞B细胞上的烟碱类受体结合，导致其分化成浆细胞。浆细胞通过产生可识别激活T细胞的特异性抗原的抗体来增强免疫防御能力。

脾活动受控于自主神经系统，自主神经系统是神经系统的一部分，负责调控器官。更具体的说，脾主要是受控于与“战斗或逃跑”（fight-or-flight）反应相关的交感神经系统[4]。但是，之前对可能连接到脾自主神经系统以对其控制进而控制适应性免疫的上游脑区知之甚少。早前一项小鼠研究[5]发现，刺激大脑的腹侧被盖区——大脑奖赏回路的一部分，可以增强免疫反应，抵御有害细菌。

张旭和同事开发了一种手术技术来去除小鼠脾内神经，这主要切断了自主神经系统的信号输入，阻止了脑对脾自上而下的控制。术后又为小鼠注射了抗原。在进行假手术（没有去除神经）的对照组小鼠中，针对该抗原分泌抗体的浆细胞大量增加；而去除神经的小鼠中则没有出现这种浆细胞增加的现象，这说明脾神经活动能调控浆细胞的生成，从而调控适应性免疫。

作者想弄清楚这种情况下形成浆细胞涉及哪些分子机制。为此，作者研究了能结合神经递质乙酰胆碱的不同受体的表达——乙酰胆碱是自主神经系统的一类关键信号分子。张旭等人报道了B细胞会表达一种被称为烟碱类受体的乙酰胆碱受体，并确定了该受体的蛋白亚基，包括一种名为Chrna9的亚基。为了检验含Chrna9的烟碱类受体在浆细胞形成中的作用，张旭等人将能产生免疫细胞的造血干细胞移植到自身造血干细胞被去除的小鼠体内。当移植的造血干细胞来自于缺失Chrna9编码基因的小鼠时，接受移植的小鼠注射抗原后产生的浆细胞少于注射了抗原且移植了Chrna9编码基因完好的造血干细胞的小鼠。该结果表明浆细胞的形成需要烟碱类受体的存在。

当名为CD4⁺T细胞的T细胞通过抗原识别被激活时，它在遇到去甲肾上腺素后会分泌乙酰胆碱[6]。作者揭示了CD4⁺T细胞充当了从脾神经释放去甲肾上腺素与随之发生的乙酰胆碱依赖[6]浆细胞形成的中继站（图1）。

为了绘制出连接脾脑的神经环路，作者使用了逆行追踪技术（retrograde tracing），该技术监测病毒编码的荧光蛋白的表达，这种病毒能在连接神经元的不同突触之间“跳跃”。由此张旭和同事就能追踪到输入脾内特定细胞的所有上游信号，并因此确认了两个关键脑区（杏仁核的中央核和下丘脑的室旁核），它们包含连接脾神经的神经元。这些区域是参与响应恐惧和受威胁等心理应激源的主要中心[7]，并且在调节神经内分泌激素的生产中起重要的作用，例如通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的途径进行调节[8]。

这两个脑区中有一群神经细胞能释放促肾上腺皮质激素，这种激素被认为在启动人体应激反应中具有关键作用[9]。为了确定产生促肾上腺皮质激素的神经元是否影响脾脏，张旭等人利用光遗传学的方法刺激这些神经元，并通过电生理记录神经元放电，评估这是否会影响脾神经的激活。这为脑-脾连接提供了至关重要的功能性证据，因为这种刺激会增加脾神经细胞的放电。作者还报道称，抑制或去除其中任一脑区的产生促肾上腺皮质激素的神经元，均会影响抗原注射后浆细胞的形成。相反，激活神经元则能促进浆细胞形成。

虽然这些基于环路的实验方法为脑-脾轴的存在提供了关键证据，作者仍需利用能激活大脑“应激中心”的适当干预措施来检验他们的模型。然而，杏仁核中央核和下丘脑室旁核神经元的作用通路会让肾上腺在应激时分泌糖皮质激素，而糖皮质激素可能具有免疫抑制的作用[10]。

作者因此认为肾上腺分泌的糖皮质激素的浓度可能取决于应激的严重程度。为了避免糖皮质激素驱动的免疫抑制对作者的抗体产生分析产生干扰，张旭等人将小鼠置于一个透明高台，这种行为情景只会诱导小鼠发生中度应激。注射抗原后，被置于高台的小鼠产生了抗原特异性抗体，而置于能产生更严重应激情景的小鼠则没有产生抗体。作者证明了这种抗体产生依赖于他们先前描述脑环路中能产生促肾上腺皮质激素的神经元。

越来越多的证据表明，免疫系统的失调对好几种神经精神障碍相关行为有自下而上的促进作用[11]。张旭和同事的研究从反方向提供了见解——大脑是如何自上而下调控免疫系统功能的。未来还需要进一步研究来确认人体中是否也存在这样的脑-脾通路。作者的研究工作揭示了一个令人振奋的新可能，即激活特定脑区（通过行为干预或利用神经调节技术进行选择性刺激，如经颅磁刺激）可以调控免疫系统。回到开篇提到的盖伦医生，他曾认为脾是大脑与身体连接的关键部位，这一观点是正确的。但是他关于脾如何引起忧郁的观点，现在要让位于大脑如何调控促进复原的抗体的生产这一新的观点。

参考文献：

1. Mebius, R. E. & Kraal, G. Nature Rev. Immunol. 5, 606–616 (2005).

2. Zhang. X. et al. Nature 581, 204–208 (2020).

3. Nutt, S. L., Hodgkin, P. D., Tarlinton D. M. & Corcoran, L. M. Nature Rev. Immunol. 15, 160–171 (2015).

4. Jung, W. C., Levesque, J. P. & Ruitenberg, M. J. Semin. Cell Dev. Biol. 61, 60–70 (2017).

5. Ben-Shaanan, T. L. et al. Nature Med. 22, 940–944 (2016).

6. Rosas-Ballina, M. et al. Science 334, 98–101 (2011).

7. Davis, M. Annu. Rev. Neurosci. 15, 353–375 (1992).

8. Smith, S. M. & Vale, W. W. Dialogues Clin. Neurosci. 8, 383–395 (2006).

9. Peng, J. et al. Front. Neuroanat. 11, 63 (2017).

10. Coutinho, A. E. & Chapman, K. E. Mol. Cell. Endocrinol. 335, 2–13 (2011).

11. Cathomas, F., Murrough, J. W., Nestler, E. J., Han, M. & Russo, S. J. Biol. Psychiat. 86, 410–420 (2019).

原文以Brain–spleen connection aids antibody production为标题发表在2020年4月29日的《自然》新闻与观点版块

© nature

doi:10.1038/d41586-020-01168-0

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